?臨床和分子標志物的應用可有助于識別HR陽性HER2陰性乳腺癌新輔助化療和免疫治療

時間：2022-06-23 19:24:37   熱度：37.1℃   作者：網絡

研究背景

I-SPY2（通過影像和分子分析預測治療效果的系列研究調查）1是一項正在進行的針對早期乳腺癌新輔助治療的隨機、非盲、適應性II期多中心臨床試驗。該適應性新輔助平臺研究主要用于快速發現較標準治療方案更為高效的新藥或聯合治療方案。在I-SPY2試驗中，對比共同的對照組，可同時隨機適應進行多個試驗治療組，其系列研究結果多次在國際期刊和學術會議上發表2-3。

研究方法

根據激素受體（HR）、HER2、70基因檢測，確定入組患者的乳腺癌分子亞型特征。簡單隨機后約20%患者分配為對照組（每周紫杉醇序貫多柔比星＋環磷酰胺），然后剩余80%患者通過適應性隨機化分配至不同的試驗組。在假設300例患者的1∶1隨機3期試驗中，當任何生物標志物中病理完全緩解率達到預先規定的85%成功閾值時，則試驗治療藥物晉級。該試驗的主要終點為病理完全緩解率，次要研究終點為殘癌負荷、無事件生存和無遠處復發生存等（圖1）。

圖1、I-SPY2研究設計

研究結果

2016年《新英格蘭醫學雜志》發表了I-SPY2研究的重要研究結果，報道了2個試驗組的成功候選藥物轉變案例：奈拉替尼對HER2陽性HR陰性早期乳腺癌有效；卡鉑＋維利帕利對三陰性乳腺癌具有治療前途。

本次發布的研究數據為I-SPY2研究HR陽性HER2陰性乳腺癌不同分子亞型的病理完全緩解率。I-SPY2研究入組的10個治療臂II～III期早期高風險乳腺癌患者共987例（2010～2017），其中379例（38%）為HR陽性HER2陰性（圖2），并對其臨床、分子標志物特征進行分析：包括80基因（29%為基底型、71%為管腔型）、70基因（28%為高風險1級，72%為高風險2級，緩解概率評分免疫陽性型占39%）。在7個相關試驗藥物治療的病理完全緩解率方面，僅帕博利珠單抗治療組達到HR陽性HER2陰性乳腺癌預先規定的晉級標準（圖3）；與高風險1相比，高風險2的病理完全緩解率較高（30%比11%），同樣包括帕博利珠單抗組（55%比21%）；除MK2206（Akt抑制劑）治療組外，HR陽性HER2陰性的80基因基底型患者均比80基因管腔型患者更易實現病理完全緩解。而對于MK2206組，80基因管腔型患者更易實現病理完全緩解（圖4）。緩解概率評分免疫陽性特征可預測帕博利珠單抗組的病理完全緩解，而與80基因基底或管腔型狀態無關（16例患者其中11例病理完全緩解，圖5）。有關HR陽性HER2陰性臨床特征的療效方面，組織學類型導管浸潤癌的病理完全緩解率較高為18.6%；分期為II、III期的病理完全緩解率分別為18.4%和11.2%。

圖2、HR陽性HER2陰性：各治療臂病理完全緩解率

圖3、HR陽性HER2陰性：MP和BP分子亞型

圖4、HR陽性HER2陰性：不同分子亞型特征的病理完全緩解率

圖5、HR陽性HER2陰性：緩解概率評分免疫陽性特征的病理完全緩解率

研究結論

具有70基因高風險2級和80基因基底型分子亞型特征，與HR陽性HER2陰性早期高風險乳腺癌新輔助治療獲得較高的病理完全緩解率相關；緩解概率評分免疫陽性分子特征，與HR陽性HER2陰性乳腺癌新輔助治療較高的病理完全緩解率相關，尤其帕博利珠單抗治療組（4%比69%）。HR陽性HER2陰性乳腺癌是具有較高異質性的一種疾病。臨床和分子標志物的應用可有助于識別HR陽性HER2陰性乳腺癌新輔助化療和免疫治療的獲益人群。

小結

I-SPY2系列研究是適應性研究設計的代表研究，通過臨床、分子標志物特征的精準檢測與分型，對于早期高風險乳腺癌患者新輔助治療獲益人群的篩選，新輔助治療方案的優化，新藥或聯合治療方法的研發和應用，乃至對于研究工作者，這一試驗平臺都提供了重要的依據和借鑒意義。

本研究結果顯示，臨床和分子標志物的應用可有助于識別HR陽性HER2陰性乳腺癌新輔助化療和免疫治療的獲益人群?；谝陨涎芯拷Y果的I-SPY2.2版即將推出，期待該研究更多結果，進一步提高療效，改變臨床實踐。

參考文獻：

1.Laura Ann Huppert,et al. Pathologic complete response (pCR) rates for HR+/HER2- breast cancer by molecular subtype in the I-SPY2 Trial. 2022 ASCO, Poster 504.

2. Park JW, Liu MC, Yee D, et al. Adaptive Randomization of Neratinib in Early Breast Cancer. N Engl J Med375:11-22, 2016.

3. Lajos Pusztai, Hyo S. Han, Christina Yau， et al. Evaluation of durvalumab in combination with olaparib and paclitaxel in high-risk HER2 negative stage II/III breast cancer: results from the I-SPY 2 TRIAL. 2020 AACR，Session VCTPL01，CT011